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        化妝品安全評估技術導則 [2021年版]

        作者:備案小助 | 點擊: | 來源:凡爵國際
        0904
        2021
        根據國家藥品監督管理局2021年4月9日最新公布的《化妝品安全評估技術導則(2021年版)》的公告(2021年 第51號),接下來和備案小編一起來熟悉下吧。自2021年5月1日起施行?,F就實施有關問...

          根據國家藥品監督管理局2021年4月9日最新公布的《化妝品安全評估技術導則(2021年版)》的公告(2021年 第51號),接下來和備案小編一起來熟悉下吧。自2021年5月1日起施行?,F就實施有關問題公告如下:

          1、自2022年1月1日起,化妝品注冊人和備案人變遷,必須依據《技術導則》要求提交產品安全評估資料。

          2、為規范指導化妝品安全評估工作,《技術導則》提供了化妝品產品安全評估報告的完整版和簡化版示例。在2024年5月1日前,化妝品注冊人、備案人可以按照《技術導則》相關要求,提交簡化版產品安全評估報告。

        化妝品安全評估

          3、附件:化妝品安全評估技術導則(2021年版)

          目  錄

          1.適用范圍5

          2.基本原則與要求5

          3.化妝品安全評估人員的要求6

          4.風險評估程序6

          5.毒理學研究13

          6.原料的安全評估

          7.化妝品產品的安全評估 23

          8.安全評估報告 26

          9.說明

          10.術語和釋義29

          附錄1化妝品原料的安全評估報告

          附錄2化妝品產品的安全評估報告

          附錄3化妝品安全評估報告示例(完整版) 43

          附錄4化妝品安全評估報告示例(簡化版)

          化妝品安全評估技術導則

          為保障化妝品使用安全,規范化妝品安全評估,指導開展相關工作,制定本導則。

          適用范圍

          本導則適用于化妝品原料和產品的安全評估。

          基本原則與要求

          2.1 原料的安全性是化妝品產品安全的前提條件?;瘖y品原料的風險評估包括原料本身及可能帶入的風險物質;化妝品產品一般可認為是各種原料的組合,應基于所有原料和風險物質進行評估,如果確認某些原料之間存在化學和/或生物學等相互作用的,應評估其產生的風險物質和/或相互作用產生的潛在安全風險。

          2.2 化妝品安全評估應遵循證據權重原則,以現有科學數據和相關信息為基礎,遵循科學、公正、透明和個案分析的原則,在實施過程中應保證安全評估工作的獨立性。

          2.3 化妝品安全評估引用的參考資料應為全文形式公開發表的技術報告、通告、專業書籍或學術論文,以及國際權威機構發布的數據或風險評估資料等;應用未公開發表的研究結果時,需經數據所有權方同意,并分析結果的科學性、準確性、真實性和可靠性等。

          2.4 化妝品的安全評估工作應由具有相應能力的安全評估人員按照本導則的要求進行評估,并出具評估報告。

          2.5 化妝品注冊人、備案人應自行或委托專業機構開展安全評估,形成安全評估報告,并對其真實性、科學性負責。

          2.6 化妝品的安全評估資料應當根據需要及時更新,保存期限不少于最后一批上市產品保質期結束以后10年。

          2.7 化妝品安全評估人員開展安全評估時,以本導則作為參考依據,還應根據原料和產品的具體情況進行分析。

          2.8 評估人員的簡歷應附在評估報告之后,簡歷內容應包括評估人員的教育經歷、化妝品相關從業經歷、專業培訓經歷等。

          3. 化妝品安全評估人員的要求

          化妝品安全評估人員應符合以下要求:

          3.1 具有醫學、藥學、生物學、化學或毒理學等化妝品質量安全相關專業知識,了解化妝品成品或原料生產過程和質量安全控制要求,并具有5年以上相關專業從業經歷。

          3.2 能查閱和分析化學、毒理學等相關文獻信息,分析、評估和解釋相關數據。

          3.3 能公平、客觀地分析化妝品的安全性,在全面分析所有可獲得的數據和暴露條件的基礎上,開展安全評估工作,并對評估報告的科學性、準確性、真實性和可靠性負責。

          3.4 能通過定期接受相應的專業培訓等方式,學習安全評估的相關知識,了解和掌握新的安全評估理論、技術和方法,并用于實踐。

          4. 風險評估程序

          化妝品原料和風險物質的風險評估程序分為以下四個步驟:

          4.1 危害識別

          基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和/或風險物質的物理、化學和毒作用特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。

          4.1.1 健康危害效應

          根據產品的使用方法、暴露途徑等,確認原料和/或風險物質可能存在的健康危害效應,主要包括:

          (1)急性毒性:包括經口和/或經皮接觸后產生的急性毒性效應。

          (2)刺激性/腐蝕性:包括皮膚和/或眼刺激性/腐蝕性效應。

          (3)致敏性:主要為皮膚致敏性。

          (4)光毒性:紫外線照射后產生的光刺激性。

          (5)光變態反應:重復接觸并在紫外線照射下引起的反應。

          (6)遺傳毒性:包括基因突變和染色體畸變效應等。

          (7)重復劑量毒性:連續暴露后對組織和靶器官所產生的功能性和/或器質性改變。

          (8)生殖發育毒性:對親代的生殖功能、妊娠母體機能、胚胎發育、胎兒出生前、圍產期和出生后結構及功能的有害作用。

          (9)慢性毒性/致癌性:正常生命周期大部分時間暴露后所產生的毒性效應及引起腫瘤的可能性。

          (10)其他:有吸入暴露可能時,需考慮吸入暴露引起的健康危害效應。

          4.1.2 危害識別

          (1)按照《化妝品安全技術規范》(以下稱《技術規范》)或國際上通用的毒理學試驗結果的判定原則對化妝品原料和/或風險物質的急性毒性、皮膚刺激性/腐蝕性、眼刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、遺傳毒性、重復劑量毒性、生殖發育毒性、慢性毒性/致癌性等毒性特征進行判定,確定原料和/或風險物質的主要毒性特征及程度。

          (2)如有原料和/或風險物質的人群流行病學調查、人群監測以及不良反應事件報告等相關資料,應根據所提供的資料判定該原料和/或風險物質可能對人體產生的健康危害效應。

          (3)在進行危害識別時,還應考慮原料的純度和穩定性、其可能與產品中其他原料發生的反應以及透皮吸收的能力等,同時還應考慮到原料和生產過程中不可避免帶入的風險物質的健康危害效應等。

          (4)對可能有吸入暴露風險的產品,應評估其吸入暴露對人體可能產生的健康危害效應。

          (5)對于復配原料,應對復配原料本身和/或每種組分的危害效應進行識別。

          4.2 劑量反應關系評估

          用于確定原料和/或風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對有閾值的毒性效應,需獲得未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)或基準劑量(BMD)。對于無閾值的致癌效應,用25%的實驗動物的某部位有發生腫瘤的劑量(T25)或BMD來確定。對于具有致敏風險的原料和/或風險物質,還需通過預期無誘導致敏劑量(NESIL)來評估其致敏性。

          4.2.1 對原料和/或風險物質的有閾值毒性效應的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL或BMD。

          當選擇NOAEL計算安全系數時,應選擇來自系統毒性試驗的數據,如亞慢性重復劑量毒性試驗、慢性毒性/致癌試驗、生殖發育毒性試驗、致畸試驗等,還應該考慮該值獲得的試驗條件與被評估物質使用條件和品種敏感度的相關性。如果選擇28天重復劑量毒性試驗數據時,應增加相應的不確定因子(UF,一般為3倍)。如果不能得到NOAEL或BMD的,則采用其觀察到有害作用的最低劑量(LOAEL),但用LOAEL值計算安全邊際值(MoS)時,應增加相應的不確定因子(UF,一般為3倍)。

          4.2.2 對于原料和/或風險物質的無閾值致癌效應,可通過劑量描述參數T25或BMD等來進行劑量反應關系評估。

          4.2.3 對于存在致敏風險的原料和/或風險物質,可通過NESIL進行劑量反應關系評估。

          4.3 暴露評估

          指通過對化妝品原料和/或風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。

          4.3.1 進行暴露評估時,應考慮含該原料或風險物質產品的使用部位、使用量、濃度、使用頻率以及持續時間等因素,具體包括:

          (1)用于化妝品中的類別。

          (2)暴露部位或途徑:皮膚、粘膜暴露,以及可能的吞咽或吸入暴露。

          (3)暴露頻率:包括間隔使用或每天使用的次數等。

          (4)暴露持續時間:包括駐留或用后清洗等。

          (5)暴露量:包括每次使用量及每日使用總量等。

          (6)濃度:在產品中的濃度。

          (7)透皮吸收率。

          (8)暴露對象的特殊性:如兒童、孕婦、哺乳期婦女等。

          4.3.2 全身暴露量(SED)的計算

          (1)如果暴露是以每次使用經皮吸收μg/cm2時,根據使用面積,按以下公式計算:

          其中:

          SED:全身暴露量(mg/kg·bw/day)

          DAa:經皮吸收量(μg/cm2),每平方厘米所吸收的原料或風險物質的量,測試條件應該和產品的實際使用條件一致。

          SSA:暴露于化妝品的皮膚表面積(cm2)

          F:產品的日使用次數(day-1)

          BW:默認的人體體重(60kg)

          (2)如果經皮吸收率是以百分比形式給予時,根據使用量,按以下公式計算:

          其中:

          SED:全身暴露量(mg/kg·bw/day)

          A:以單位體重計的化妝品每天使用量(mg/kg·bw/day)

          C:在產品中的濃度(%)

          DAp:經皮吸收率(%)。

          暴露量計算時還應考慮其他暴露途徑的可能性(如吸入、吞入等);必要時應考慮除化妝品外其他可能來源(如:食品和環境等)的暴露情況。

          4.4 風險特征描述

          指化妝品原料和/或風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度的描述??赏ㄟ^計算安全邊際值、終生致癌風險(LCR)、可接受暴露水平與實際暴露量的比較分別對化妝品原料和/或風險物質對人體引起有閾值毒性效應、無閾值致癌效應和致敏效應進行描述。

          4.4.1 原料和/或風險物質的有閾值毒性效應風險特征描述

          對于化合物的有閾值毒性效應,通常通過計算其安全邊際值進行評估。計算公式為:

          其中:

          MoS:安全邊際值

          NOAEL:未觀察到有害作用的劑量

          BMD:基準劑量

          SED:全身暴露量(mg/kg·bw/day)

          在通常情況下, 當MoS≥100時,可以判定是安全的。

          100是由種間差異10和種內差異10相乘所得,如有毒代動力學等數據,應考慮進行調整。如果毒理學數據質量存在缺陷,MoS值應適當增加。

          如MoS<100.則認為其具有一定的風險性,原則上不允許使用,應結合毒代動力學數據進一步評估。對于特殊使用方式的原料如染發劑,當MoS值小于100時,需進一步進行評估。

          4.4.2 原料和/或風險物質無閾值致癌效應的風險特征描述

          對于原料和/或風險物質的無閾值致癌效應,可通過計算其終生致癌風險(LCR)進行風險評估。計算如下:

          (1)首先按照以下公式將動物試驗獲得的T25轉換成人(HT25):

          式中:

          T25:對自發腫瘤發生率進行校正后,25%的實驗動物的某部位發生腫瘤的劑量。

          HT25 :由動物試驗獲得的T25轉換的人T25

          BW(人) :體重kg(默認的成人體重為60kg)。

          BW(動物):試驗動物的體重kg。

          (2) 根據計算得出的HT25以及暴露量按以下公式計算終生致癌風險:

          式中:

          LCR:終生致癌風險

          SED:終生每日暴露平均劑量(mg/kg·bw/day)

          如果該原料或風險物質的終生致癌風險<10-5.則認為其引起癌癥的風險性較低,可以安全使用。

          如果該原料或風險物質的終生致癌風險≥10-5.則認為其引起癌癥的風險性較高,應對其使用的安全性予以關注。

          4.4.3 致敏性風險特征描述

          對于潛在致敏風險的原料和/或風險物質,可按以下公式通過預期無誘導致敏劑量計算得出可接受暴露水平(AEL)。

          式中:

          AEL:可接受暴露水平(μg/cm2)

          NESIL:預期無誘導致敏劑量(μg/cm2)

          SAF:致敏評估因子,根據個體差異、產品類型、使用部位、使用頻率/持續時間等,確定恰當的致敏評估因子。

          當AEL低于全身暴露量時,認為其引起致敏性的風險較高,應對其使用的安全性予以關注。

          毒理學研究

          通過一系列毒理學研究,測定化妝品原料和/或風險物質的毒理學特征,將其作為危害識別的一部分,也是化妝品安全評估的基礎。毒理學研究一般應當按照《技術規范》規定的毒理學試驗方法開展。選用其他國內外權威機構發布的《技術規范》未收錄的毒理學試驗方法或標準時,應當在評估報告中載明方法的來源、識別毒理學危害的原理,并分析結果的科學性、準確性和可靠性。

          5.1 急性毒性

          包括急性經口和/或經皮試驗等。急性毒性試驗可提供短時間毒性暴露對健康危害的信息。試驗結果可作為化妝品原料和/或風險物質毒性分級以及確定重復劑量毒性試驗和其他毒理學試驗劑量的依據。

          5.2 刺激性/腐蝕性

          包括皮膚和/或眼睛的刺激性/腐蝕性試驗。確定和評價原料和/或風險物質對局部皮膚或眼睛是否有刺激作用或腐蝕作用及其程度。

          5.3 皮膚致敏性

          皮膚變態反應試驗確定重復接觸化妝品原料和/或風險物質是否可引起變態反應及其程度。

          5.4 皮膚光毒性

          皮膚光毒性試驗評價化妝品原料和/或風險物質引起皮膚光毒性的可能性。

          5.5 皮膚光變態反應

          皮膚光變態反應試驗可評估重復接觸化妝品原料和/或風險物質,并在紫外線照射下引起皮膚光變態反應的可能性。

          5.6 遺傳毒性

          評價化妝品原料和/或風險物質引起遺傳毒性的可能性,至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗。

          5.7 重復劑量毒性

          包括28天經口和/或經皮毒性試驗、亞慢性經口和/或經皮毒性試驗。

          通過重復劑量經口毒性試驗不僅可獲得一定時期內反復接觸受試物后引起的健康效應、受試物作用靶器官和受試物體內蓄積情況資料,還可估計接觸的無有害作用水平,后者可用于選擇和確定慢性試驗的接觸水平和初步計算人群接觸的安全性水平。

          通過重復劑量經皮毒性試驗不僅可獲得在一定時期內反復接觸受試物后可能引起的健康影響資料,而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性皮膚毒性試驗劑量選擇提供依據。

          5.8 生殖發育毒性

          生殖發育毒性檢測動物接觸化妝品原料和/或風險物質后,引起生殖功能、胚胎的初期發育(如致畸)、出生前后發育、母體機能以及胚胎和胎兒發育障礙的可能性。

          5.9 慢性毒性/致癌性

          慢性毒性試驗是使動物長期地以一定方式接觸受試物而引起毒性反應的試驗。當某種化學物質經短期篩選試驗(如遺傳毒性試驗)預測具有潛在致癌性,或其化學結構與某種已知致癌劑相近時,需用致癌性試驗進一步驗證。

          5.10 毒代動力學

          毒代動力學試驗是定量地研究在毒性劑量下原料和/或風險物質在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點,進而探討其毒性的發生和發展的規律,了解其在動物體內的分布及其靶器官。同時了解不同物種在動力學方面的差異可以為從動物實驗結果外推到人時的不確定因子(UF)提供理論支持。

          原料和/或風險物質經過皮膚吸收后,其代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響。因此,在特定情況下,需要實施體內或體外生物轉化研究,以證明或排除某些不良反應。

          5.11 透皮吸收

          原料和/或風險物質的透皮吸收試驗,可采用國際通用的透皮吸收試驗方法獲取相應的數據。在無透皮吸收數據時,吸收率以100%計;若滿足以下部分條件:分子量﹥500道爾頓,高度電離,脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4.拓撲極性表面積>120Å2.熔點>200℃,吸收率以10%計;若化學合成的由一種或一種以上結構單元,通過共價鍵鏈接,平均相對分子質量大于1000道爾頓,且相對分子質量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物(具有較高生物活性的原料除外),可不考慮透皮吸收。吸收率不以100%計時,需提供有關情況說明。

          5.12 其他毒理學試驗資料

          有經呼吸道吸收可能時,需提供吸入毒性試驗資料;必要時可提供其他有助于表明原料和/或風險物質毒性的毒理學試驗資料。

          5.13 人群安全性試驗資料

          包括人體安全性試驗資料和人群流行病學資料。

          人群流行病學資料包括人群流行病學調查、人群監測以及臨床不良事件報告、事故報告等。

          原料的安全評估

          6.1 安全評估原則

          6.1.1 按照風險評估程序對化妝品備案原料和/或其可能存在的風險物質進行評估,保障原料使用的安全性。

          6.1.2 使用《技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料應滿足《技術規范》要求。

          6.1.3 凡國際權威化妝品安全評估機構已公布評估結論的原料,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規要求的情況下,可采用相關評估結論。不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理地采用相關評估結論。

          6.1.4 凡世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)等權威機構已公布的安全限量或結論,如每日允許攝入量(ADI)、每日耐受劑量(TDI)、參考劑量(RfD)、一般認為安全物質(GRAS)、具有悠久食用歷史的原料等,需對相關資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規規定的情況下,可采用相關結論。如缺少局部毒性資料,需對其局部毒性另行開展評估。不同的權威機構評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理地采用相關評估結論。

          6.1.5 如香精符合我國相關國家標準或國際日用香料協會(IFRA)標準,需對相關評估資料進行分析,在符合我國化妝品相關法規要求的情況下,可采用相關評估結論。

          6.1.6 對于化學結構明確,且不包含嚴重致突變警告結構的原料或風險物質,含量較低且缺乏系統毒理學研究數據時,可參考使用毒理學關注閾值(TTC)方法進行評估,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的混合物等。

          6.1.7 對于缺乏系統毒理學研究數據的非功效成分或風險物質,可參考使用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)進行評估。所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在:(1)各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);(2)各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;(3)各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;(4)各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。

          6.1.8 根據原料理化特性、定量構效關系、毒理學資料、使用歷史、臨床研究、人群流行病學調查以及類似化合物的毒性等資料情況,可增加或減免毒理學終點的評估。

          6.2 化妝品原料的理化性質

          原料的理化性質可用于預測特定的毒理學特性。一般包括以下內容:

          6.2.1 原料的名稱

          包括標準中文名稱、通用名稱、商品名稱、化學名稱、INCI名稱、CAS號、EINCES號等。

          6.2.2 物理狀態

          如固體、液體、揮發性氣體等。

          6.2.3 分子結構式和相對分子量

          對于復配原料,必須說明每個組成成分的分子結構式和相對分子量。

          6.2.4 化學特性和純度

          應說明表征化學特性時使用的技術條件(紫外光譜或紅外光譜、核磁、質譜、元素分析等)以及檢測結果等。

          應明確原料的純度/含量以及測定方法,并說明分析方法的來源及測定原理。

          在理化試驗和毒性試驗中使用的原料必須與產品中使用的原料相當。確保理化試驗和毒性試驗中使用的原料更具有代表性,差異不會帶來安全風險。

          6.2.5 雜質/殘留物

          除了物質的純度以外,還必須說明可能存在的雜質/殘留物的濃度或含量。

          6.2.6 溶解度

          應說明原料在水中和/或任何其他相關有機溶劑的溶解度。對于其計算值,應說明計算方法。

          6.2.7 分配系數(Log Pow)

          如有,應說明分配系數。對于其計算值,應說明計算方法。

          6.2.8 均質性和穩定性

          應說明試驗條件下檢測原料時使用的試驗溶液的均質性。

          應說明試驗條件下原料的穩定性和儲存條件。

          6.2.9 異構體組成

          如果原料存在異構體,用作化妝品成分的相關異構體應進行安全評估。其他異構體作為雜質,應提供相關信息。

          6.2.10 其他相關的理化指標

          如對于可吸收紫外線的成分,應說明化合物的紫外線吸收的波長及紫外線吸收光譜(如UV-VIS吸收光譜)。

          6.2.11功能和用途

          該原料擬用或已用于化妝品中的使用目的、化妝品中的最高濃度等。如果化妝品原料在有吸入暴露風險的產品中使用,應該明確提及吸入暴露的可能,并且應考慮吸入暴露的健康危害效應。

          此外,此原料作為其他用途(例如消費產品,工業產品)時,所用濃度也應盡可能描述。

          6.3 礦物、動物、植物、生物技術來源的原料

          6.3.1 礦物來源的原料,一般包括以下內容:

          (1)原料來源;

          (2)制備工藝:物理加工、化學修飾、純化方法及凈化方法等;

          (3)特征性組成要素:特征性成分(%);

          (4)組成成分的理化特性;

          (5)微生物情況;

          (6)防腐劑和/或其他添加劑。

          6.3.2 動物來源的原料,一般包括以下內容:

          (1)物種來源(牛、羊、甲殼動物等)、物種通用名稱、拉丁名、種屬名稱包括物種、屬、科及使用的器官組織(胎盤、血清、軟骨等);

          (2)原產國(地區)等;

          (3)制備過程:萃取條件、水解類型、純化方法等;

          (4)特征性成分含量;

          (5)形態:粉末、溶液、懸浮液等;

          (6)特征性組成要素:特征性的氨基酸、總氮、多糖等;

          (7)理化特性;

          (8)微生物情況(包括病毒性污染);

          (9)防腐劑和/或其他添加劑。

          6.3.3 植物來源的原料, 一般包括以下信息:

          (1)植物的通用名稱、拉丁名;

          (2)種屬名稱包括物種、屬、科;

          (3)所用植物的部分;

          (4)感官描述:粉末、液態、色彩、氣味等;

          (5)形態解剖學描述;

          (6)自然生態和地理分布;

          (7)植物的來源包括地理來源以及是否栽培或野生;

          (8)具體制備過程:收集、洗滌、干燥、萃取等;

          (9)儲存條件;

          (10)特征性組成要素:特征性成分;

          (11)理化特性;

          (12)微生物情況包括真菌感染;

          (13)農藥、重金屬殘留等;

          (14)防腐劑和/或其他添加劑;

          (15)如果是含有溶劑的提取液,應說明包含的溶劑和有效成分的含量。

          6.3.4 生物技術來源的原料,一般包括以下內容:

          (1)制備過程;

          (2)所用的生物描述:供體生物、受體生物、經修飾的微生物等;

          (3)生物技術的類型/方式;

          (4)微生物致病性;

          (5)毒性成分包括生物代謝物、產生的毒素等;

          (6)理化特性;

          (7)微生物質量控制措施;

          (8)防腐劑和/或其他添加劑。

          對于特殊生物技術來源的原料,其中經修飾的對象(如微生物)或潛在的毒性物質不能徹底去除的,需提供數據予以說明。

          6.4香精香料

          香精香料應符合我國相關國家標準和/或國際日用香料協會(IFRA)修正案及其相關標準。

          化妝品產品的安全評估

          7.1 評估原則

          7.1.1 化妝品產品的安全評估應以暴露為導向,結合產品的使用方式、使用部位、使用量、殘留等暴露水平,對化妝品產品進行安全評估,以確保產品安全性。

          7.1.2 按照風險評估程序對化妝品中的各原料和/或風險物質進行風險評估。使用《技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料、有限制要求的風險物質應滿足《技術規范》要求;國外權威機構已建立相關限量值或已有相關評估結論的原料和/或風險物質,可采用其風險評估結論,如不同的權威機構的限量值或評估結果不一致時,根據數據的可靠性和相關性,科學合理地采用相關評估結論。

          7.1.3 完成化妝品產品的安全評估后,需要排除化妝品產品皮膚不良反應的,在滿足倫理要求的前提下可以進行人體皮膚斑貼試驗或人體試用試驗。

          7.1.4 產品配方除著色劑或香料的種類或含量不同外,基礎配方成分含量、種類相同,且系列名稱相同的產品,可以參考已有的資料和數據,只對調整組分進行評估,并確保產品安全。

          7.1.5 如果產品配方中兩種或兩種以上的原料,其可能產生系統毒性的作用機制相同,必要時應考慮原料的累積暴露,并進行個案分析。

          7.1.6 如果產品中所含原料存在于除該類化妝品外的其他產品的顯著暴露來源時,如:其他化妝品、食品、環境等,在計算安全邊際值時應考慮其他來源的暴露,并進行具體分析。

          7.1.7 應針對每個產品編寫安全評估報告,妥善保存,及時補充上市后的安全資料。

          7.2 產品理化穩定性評價

          7.2.1 應結合產品的具體情況評價相關理化指標以確定產品的穩定性,保障每批次上市化妝品的質量穩定,一般包括以下參數:

          (1)物理狀態;

          (2)劑型(乳液、粉等);

          (3)感官特性(顏色、氣味等);

          (4)pH值(在何種溫度條件下);

          (5)粘度(在何種溫度條件下);

          (6)根據具體需要的其他方面。

          7.2.2 確認原料之間是否存在化學和/或生物學相互作用,并考慮相互作用產生的潛在安全風險。如存在潛在安全風險的,應當結合相關文獻研究資料或理化實驗數據,進行評估。

          7.2.3 對與內容物直接接觸的容器或載體的理化穩定性及其與產品的相容性進行評估。

          可參考包裝或載體供應商的安全資料或安全聲明等資料,對容器的穩定性進行評估。

          7.2.4 對配方體系近似、包裝材質相同的化妝品,可根據已有的資料和實驗數據對理化穩定性開展評估工作,但需闡明理由,說明情況。

          7.3 產品微生物學評估

          7.3.1 化妝品微生物污染通常來源于原料帶入,產品配制和灌裝過程,以及消費者使用環節。兒童化妝品、眼部/口唇化妝品,應當對微生物污染予以特別關注。

          7.3.2 對處于研發階段的化妝品,可參考國際通用的標準或方法對其防腐體系的有效性進行評價。

          7.3.3 對于防腐體系相同且配方近似的產品,可參考已有的資料和實驗數據進行產品安全性評價。根據產品特性,屬于不易受微生物污染的產品,即非含水產品、有機溶劑為主的產品、含水產品中如水活度<0.7、乙醇含量>20%(體積)、高/低pH值(≥10或≤3)、灌裝溫度高于65℃的產品、一次性或包裝不能開啟等類型的產品等,可不進行防腐效能評價,但化妝品安全性評估人員應就相關情況予以說明。

          7.4 產品上市后的安全監測

          7.4.1 對上市后產品的安全性進行監測、記錄和歸檔。包括正常使用時發生的不良反應,消費者投訴以及后續隨訪等。

          7.4.2 如上市產品出現下列情況,需重新評估產品的安全性:

          (1)上市產品所用原料在毒理學上有新的發現,且會影響現有評估結果的;

          (2)上市產品的原料質量規格發生足以引起現有安全評估結果變化的;

          (3)上市產品正常使用引起的不良反應率呈明顯增加趨勢,或正常使用產品導致嚴重不良反應的;

          (4)其他影響產品質量安全的情況。

          7.5 兒童化妝品評估要求

          7.5.1 進行兒童化妝品評估時,在危害識別、暴露量計算等方面,應結合兒童生理特點。

          7.5.2 應明確其配方設計的原則,并對配方使用原料的必要性進行說明,特別是香料、著色劑、防腐劑及表面活性劑等原料。

          7.5.3 原則上不允許使用以祛斑美白、祛痘、脫毛、除臭、去屑、防脫發、染發、燙發為目的的原料,如因其他目的使用可能具有上述功效的原料時,需對使用的必要性及針對兒童化妝品使用的安全性進行評價。

          7.5.4 應選用有較長期安全使用歷史的化妝品原料,不鼓勵使用基因技術、納米技術等新技術制備的原料,如無替代原料必須使用時,需說明原因,并針對兒童化妝品使用的安全性進行評價。

          8. 安全評估報告

          8.1 化妝品原料的安全評估報告

          化妝品原料的安全評估報告通常包括摘要、原料理化性質、評估過程、評估結果分析、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。

          參考格式詳見附錄1.

          8.2 化妝品產品的安全評估報告

          化妝品產品的安全評估報告通常包括摘要、產品簡介、產品配方、配方設計原則(僅針對兒童化妝品)、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險控制措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名及簡歷、參考文獻和附錄等內容。

          參考格式詳見附錄2.化妝品產品安全評估報告(完整版)示例見附錄3. 化妝品產品安全評估報告(簡化版)示例見附錄4.

          9.說明

          9.1 化妝品產品安全評估報告(簡化版)可采用的證據

          按照以下順序依次選擇至少一種證據進行評估以確定其安全性。

          9.1.1 《技術規范》中的限用組分、準用防腐劑、準用防曬劑、準用著色劑和準用染發劑列表中的原料,必須符合其使用要求;

          9.1.2 國內外權威機構,如世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)、美國化妝品原料評價委員會(CIR)等已公布的安全限量或結論如化妝品安全使用結論、每日允許攝入量、每日耐受劑量、參考劑量、一般認為安全物質(GRAS)等,國際日用香料協會(IFRA)已發布的香料原料標準等,如有限制條件(如刺激性要求等),在符合其限制條件下,結合原料歷史使用濃度、產品或原料毒理學測試或人體臨床測試結果,可采用其限量或結論;只有系統毒性評估結論的,結合原料歷史使用濃度、產品或原料毒理學測試結果或人體臨床測試結果,對產品刺激性等局部毒性進行評估后,可采用其限量或結論。

          9.1.3 原料在本企業已上市(至少3年)的相同使用方法產品中的濃度(即:本企業的歷史使用濃度)作為評估的證據。使用部位和使用方法相同產品配方中原料使用濃度原則上應不高于原料在本企業的歷史使用濃度,如高于歷史使用濃度,應按照本導則進行安全評估證明其安全性;原料歷史使用濃度可相互參考,暴露量高和接觸時間長的產品,可用于暴露量低和接觸時間短的產品評估,但需要從目標人群、使用部位和使用方式等方面充分分析說明其合理性。

          使用本企業的歷史使用濃度應提供的證明文件包括以下內容:(1)國產特殊產品和進口產品:注冊或備案配方(須與申報時提交配方一致),產品注冊證書或備案憑證,產品上市證明文件;(2)國產普通產品:帶原料含量或可計算原料含量的生產記錄、工藝單、配料單,備案憑證,產品上市證明文件;(3)不良反應監測情況說明;(4)其他證明文件。

          9.1.4 以上三種證據類型均不能評估時,化妝品監管部門公布的原料最高歷史使用量可為評估提供參考。需評估產品中原料使用濃度原則上不應高于化妝品監管部門發布的原料最高歷史使用量。

          9.1.5 對于無法使用上述任一證據類型的原料和/或風險物質,應按照本導則要求的評估程序進行評估證明其安全性。

          9.2 其他

          本導則所列條款為化妝品安全評估中所涉及的全部內容,實際進行產品評估時,評估人員需按照本導則結合產品的具體情況進行評估。

          術語和釋義

          下列術語和釋義適用于本導則。

          10.1 危(Hazard)

          原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良效應的屬性。

          10.2 風險(Risk)

          暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量或定性估計。

          10.3 風險物質(Risk Substance)

          化妝品中可能存在的安全性風險物質是指由化妝品原料帶入、生產過程中產生或帶入的,可能對人體健康造成危害的物質。

          10.4 劑量(Dose)

          直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸,可供吸收的量,通常以mg/kg·bw表示。

          10.5 未觀察到有害作用的劑量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)

          在規定的試驗條件下,用現有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試物有關的毒性作用的最大劑量。

          10.6 觀察到有害作用的最低劑量(Lowest Observed Adverse Effect Level,LOAEL)

          在規定的試驗條件下,受試物引起實驗動物組織形態、功能、生長發育等有害效應的最低劑量。

          10.7 基準劑量(Benchmark Dose,BMD)

          一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。

          10.8 有閾值毒性效應(Threshold Effects)

          必須在超過一定的劑量限值(閾劑量)之后,才會引起機體出現損傷的毒性效應。

          10.9 無閾值毒性效應(Non-Threshold Effects)

          多為遺傳毒性和致癌性,是已知或假設其作用是無閾值的,即已知或假設大于零的所有劑量都可以誘導出有害作用的毒性效應。

          10.10 全身暴露量(Systemic Exposure Dosage,SED)

          通過各種暴露途徑進入體循環的化學物質的預計量。通常以mg/kg·bw/day表示。

          10.11 安全邊際值(Margin of Safety,MoS)

          NOAEL或BMD與預期的全身暴露量之間的比值。

          10.12 不確定因子(Uncertainty factor, UF)

          即安全系數。為解決由動物實驗資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設置的轉換系數。不確定系數通常為100.但可根據原料來源、理化性質、毒性大小、代謝特點、蓄積性、試驗資料來源等因素綜合考慮不確定系數的大小。

          10.13 可接受的致癌風險(Acceptable Risk of Cancer)

          能夠為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率,通常應小于10-5.可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。

          10.14 T25

          對自發腫瘤發生率進行校正后,引起25%的實驗動物出現腫瘤的劑量。

          10.15 每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake,ADI)

          是指人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。

          10.16 每日耐受攝入量(Tolerable Daily Intake,TDI)

          是指人終生每日攝入某種物質,對健康無任何已知不良效應的劑量。

          10.17 參考劑量(Reference Dose,RfD)

          環境介質(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質的日平均接觸劑量的估計值,人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平下,預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可接受或可忽略。

          10.18 預期無誘導皮膚過敏的劑量水平(No Expected Sensitization Induction Level,NESIL)

          不產生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。

          10.19 毒理學關注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC)

          化學品暴露閾值,在該暴露水平下,預計不存在危害人類健康的風險。

          10.20 分組/交叉參照(Grouping/Read Across)

          用一種/組化學物質的毒性終點信息預測另一種/組化學物質相同毒性終點的過程。目標化學物和源化學物被認為是“相似”的(通?;诮Y構相似性和/或相同的作用模式或機制)。

          附錄:1. 化妝品原料的安全評估報告

          化妝品產品的安全評估報告

          化妝品安全評估報告示例(完整版)

          4. 化妝品安全評估報告示例(簡化版)

          附錄1

          化妝品原料的安全評估報告

          題    目:(原料名稱)安全評估報告

          注冊人/備案人名稱:

          注冊人/備案人地址:

          評估單位:

          評 估 人:

          評估日期:       年      月     日

          目  錄

          一、摘要 35

          二、原料理化性質 35

          三、評估過程 35

          四、評估結果分析 36

          五、風險控制措施或建議 37

          六、安全評估結論 37

          七、安全評估人員簽名 37

          八、安全評估人員簡歷 37

          九、參考文獻 37

          十、附錄 37

          一、摘要

          xx原料(CAS號:xxx),應用于xxx產品中,使用目的xxx,相關毒理學終點有xxx,暴露量為xxx,計算得出MoS值為xxx,可能產生的風險物質為xxx,在xxx的使用情況下不會對人體健康造成危害。

          二、原料理化性質

          1、名稱(包括標準中文名稱、通用名、商品名、化學名、INCI名、CAS號、EINCES號等):

          2、物理狀態:

          3、分子結構式和相對分子量:

          4、化學特性和純度:

          5、雜質/殘留物:

          6、溶解度:

          7、分配系數:

          8、均質性、穩定性:

          9、異構體組成:

          10、其他相關理化指標:

          11、功能和用途:

          12、其他(如為礦物、動物、植物來源的原料或香精香料,按照本導則中的要求進行原料特性描述)。

          三、評估過程

          1. 危害識別:

          1.1 健康危害效應,一般包括:

          (1) 急性毒性

          (2) 刺激性/腐蝕性

          (3) 致敏性

          (4) 光毒性

          (5) 光變態反應

          (6) 遺傳毒性

          (7) 重復劑量毒性

          (8) 生殖發育毒性

          (9) 慢性毒性/致癌性

          (10) 毒代動力學

          (11)人群安全資料

          (12)其他

          1.2 危害識別:

          ……

          2. 劑量反應關系評估:

          ……

          3. 暴露評估:

          ……

          4. 風險特征描述:

          ……

          四、評估結果分析

          包括對評估過程中資料的完整性、可靠性、科學性的分析,數據不確定性的分析等。

          五、風險控制措施或建議

          ……

          六、安全評估結論

          ……

          七、安全評估人員簽名

          ……

          八、安全評估人員簡歷

          ……

          九、參考文獻

          ……

          十、附錄

          包括檢測報告、涉及的原料規格證明等。若存在風險物質,應提供風險物質評估結論和資料,或風險物質檢驗報告。

          附錄2

          化妝品產品的安全評估報告

          題    目:(產品名稱)安全評估報告

          注冊人/備案人名稱:

          注冊人/備案人地址:

          評估單位:

          評 估 人:

          評估日期:       年      月      日

          目  錄

          一、摘要 40

          二、產品簡介 40

          三、產品配方 40

          四、配方設計原則 40

          五、配方中各成分的安全評估 40

          六、可能存在的風險物質評估 41

          七、風險控制措施或建議 41

          八、安全評估結論 41

          九、安全評估人員簽名 41

          十、安全評估人員簡歷 42

          十一、參考文獻 42

          十二、附錄 42

          一、摘要

          xx為xxx(使用方法、劑型等)產品,使用目的xx,使用人群為xx,依據《化妝品安全評估導則》,對產品中的xx、xx(具體原料名稱),xxx、xxx(具體風險物質名稱)進行安全評估,以及xxxx(其他安全資料)。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下不會對人體健康造成危害。

          二、產品簡介

          1、產品名稱

          2、產品使用目的及使用方式

          3、日均使用量 (g/day)

          4、駐留因子

          5、其他

          三、產品配方

          ……

          配方設計原則(僅針對兒童化妝品)

          ……

          五、配方中各成分的安全評估

          1. 危害識別

          一般包括:

          (1) 急性毒性

          (2) 刺激性/腐蝕性

          (3) 致敏性

          (4) 光毒性

          (5) 光變態反應

          (6) 遺傳毒性

          (7) 重復劑量毒性

          (8) 生殖發育毒性

          (9) 慢性毒性/致癌性

          (10)毒代動力學

          (11)人群安全資料

          2. 劑量反應關系評估:

          ……

          3. 暴露評估:

          ……

          4. 風險特征描述:

          ……

          六、可能存在的風險物質評估

          ……

          七、風險控制措施或建議:

          如警示用語、使用方法、使用人群等。

          八、安全評估結論:

          一般包括產品理化穩定性評估結論;產品微生物穩定性評估結論;人體安全數據,如臨床數據、消費者使用調查、不良反應記錄等。檢測結論,各原料的評估結論等

          九、安全評估人員簽名

          ……

          十、安全評估人員簡歷

          ……

          十一、參考文獻

          ……

          十二、附錄

          包括檢測報告、涉及的原料質量規格證明等。

          附錄3

          化妝品安全評估報告示例(完整版)

          注:本報告格式及數據僅供參考

          題    目:(產品名稱)安全評估報告

          注冊人/備案人名稱:

          注冊人/備案人地址:

          評估單位:

          評 估 人:

          評估日期:       年      月      日

          目  錄

          一、摘要 45

          二、產品簡介 45

          三、產品配方 45

          四、配方中各成分的安全評估 47

          五、可能存在的風險物質評估 50

          六、風險控制措施或建議 52

          七、安全評估結論 52

          八、安全評估人員簽名 53

          九、安全評估人員簡歷 53

          十、參考文獻 53

          十一、附錄 53

          一、摘要

          xxx身體乳為駐留類化妝品,適用于全身,可每日使用,參考《化妝品安全評估技術導則》有關規定,對產品的微生物、有害物質和穩定性等進行了檢測,并對配方所用的水、1.3-丙二醇、香精、花生醇、苯氧乙醇、墨角藻(FUCUS VESICULOSUS)提取物、蜂蜜和二棕櫚酰羥脯氨酸8種成分,可能存在的二甘醇、苯酚等風險物質開展了安全評估。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下,不會對人體健康產生危害。

          二、產品簡介

          1、產品名稱:xxx身體乳

          2、產品使用方法:可涂抹于全身

          3、日均使用量(g/day):7.82*

          4、駐留因子:1.00

          5、全身暴露量(SED):SED=日均使用量×駐留因子×成分在配方中百分比×經皮吸收率÷體重#

          注:* 日均使用量參考《THE SCCS NOTES OF GUIDANCE FOR THE TESTING OF COSMETIC INGREDIENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION (10TH REVISION)》。

          # 體重一般為默認的成人體重(60 kg);經皮吸收率以100%計。

          三、產品配方

          本配方中所使用的原料均已列入《已使用化妝品原料目錄》或《化妝品安全技術規范》(2015年版)。產品配方表見表1.產品實際成分含量表見表2.

          表1  產品配方表

          

        序號

        中文名稱

        INCI名稱/英文名稱

        使用

        目的

        在《已使用原料目錄》中的序號

        備注

        1

        WATER

        溶劑

        06260

         

        2

        WATER

        潤膚劑

        06260

         

        1.3丙二醇

        PROPANEDIOL

        00006

         

        墨角藻(FUCUS VESICULOSUS)提取物

        FUCUS VESICULOSUS EXTRACT

        04728

         

        3

        香精

        PARFUM

        芳香劑

        07008

         

        4

        花生醇

        ARACHIDYL ALCOHOL

        潤膚劑

        02992

         

        5

        苯氧乙醇

        PHENOXYETHANOL

        防腐劑

        01294

        《化妝品安全技術規范》準用防腐劑(表4)序號37

        6

        蜂(Apis mellifera)蜜

        HONEY

        保濕劑

        02341

         

        7

        二棕櫚酰羥脯氨酸

        DIPALMITOYL HYDROXYPROLINE

        保濕劑

        02255

         

         

          注:本配方僅為示例,非實際配方。產品配方應提供全部原料,并按含量遞減順序排列。

          表2  產品

          

        標準中文名稱

        INCI

        實際成分含量(%

        WATER

        97.0999

        1.3丙二醇

        PROPANEDIOL

        1.0000

        香精

        PARFUM

        0.6000

        花生醇

        ARACHIDYL ALCOHOL

        0. 6000

        苯氧乙醇

        PHENOXYETHANOL

        0.5000

        墨角藻(FUCUS VESICULOSUS)提取物

        FUCUS VESICULOSUS EXTRACT

        0.1000

        蜂(Apis mellifera)蜜

        HONEY

        0.1000

        二棕櫚酰羥脯氨酸

        DIPALMITOYL HYDROXYPROLINE

        0.0001

         

          四、配方中各成分的安全評估

          1號原料:水,本產品所用的水是經過微孔過濾,離子交換,熱滅菌等工藝獲得的純化水,無安全性風險問題。

          2號原料:水、1.3-丙二醇和墨角藻(FUCUS VESICULOSUS)提取物的混合物。

          水,本產品所用的水是經過微孔過濾,離子交換,熱滅菌等工藝獲得的純化水,無安全性風險問題。

          1.3-丙二醇,急性毒性:急性經口毒性試驗顯示該原料為低毒性;皮膚刺激性:該成分濃度為100%時對皮膚有輕微刺激性;眼刺激性:該成分濃度為100%時無刺激性;皮膚變態反應:該成分濃度為50%時無致敏性;皮膚光毒性:該成分不具有紫外光吸收特性,因此不具有皮膚光毒性;致突變性:該成分無潛在基因突變性或染色體畸變性。系統毒性:經危害特征描述,該成分的未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)為1000mg/kg bw/d;生殖和發育毒性:該成分未觀察到生殖和發育毒性[1.2]。暴露劑量(SED)=1.3mg/kg bw/d,經計算安全邊際值MoS=1000/1.3=769>100.原料在本產品中應用風險在可接受范圍之內。

          墨角藻(FUCUS VESICULOSUS)提取物,美國化妝品原料評價委員會(CIR)評估結果顯示,濃度不高于5%時該原料在化妝品中的使用是安全的[3],該原料的添加量為0.1000%,在本產品中應用風險在可接受范圍之內。

          3號原料:香精,產品中所使用的香精符合IFRA 證書要求。

          4號原料:花生醇,為1-二十烷醇,屬于直鏈長鏈飽和脂肪醇。直鏈長鏈飽和脂肪醇類物質的通用分子結構式為CnH2n+2O,該類物質都具有直鏈碳鏈結構,且都具有末端醇羥基作為關鍵官能團,化學結構的區別是碳鏈長短的不同。因此,花生醇和具有近似碳鏈長度的飽和脂肪醇(如1-十八醇、1-二十二醇)在理化性質、危害描述、危害特征描述等上的數據可以相互參考。

          花生醇的毒理學終點:急性毒性:急性經口毒性試驗顯示該原料為實際無毒性。急性經皮毒性試驗顯示該原料為微毒性。皮膚刺激性:根據原料供應商提供的毒理學安全數據,濃度為50%時,該原料對皮膚無刺激性。眼刺激性:根據原料供應商提供的毒理學安全數據,濃度為50%時該原料對眼睛無刺激性。皮膚變態反應:該原料無致敏性。皮膚光毒性:該原料無皮膚光毒性。致突變性:無潛在基因突變性或染色體畸變性。系統毒性:經過危害特征描述,該原料的未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)為 1000 mg/kg bw/day。生殖發育毒性:該原料的交叉參考物1-二十二醇在重復劑量毒性/生殖發育毒性試驗中未觀測到發育和生殖毒性反應,其NOAEL為 1000 mg/kg bw/day。另一交叉參考物1-十八醇在生殖發育毒性試驗中也未觀測到生殖發育毒性反應,其NOAEL為 2000 mg/kg bw/day。鑒于化學結構的相似性,花生醇(C=20)的生殖發育毒性應與1-二十二醇和1-十八醇相近。此外,據研究表明,直鏈飽和脂肪醇的經皮、經口吸收率與碳鏈長度直接相關。當碳鏈長度大于7時,飽和脂肪醇的經皮、經口吸收率隨碳鏈長度的增加而下降。因此,花生醇的生殖發育毒性應不高于其交叉參照物的生殖發育毒性,基于保守原則,NOAEL選取1000 mg/kg bw/day[4-6]。安全評估用NOAEL的選擇:選取經口重復染毒試驗資料的NOAEL 1000 mg/kg/day用以計算安全邊際值。暴露劑量=7.82*1000*0. 6000*1*1/(60*100)=0.782mg/kg/d。安全邊際值MoS = 1000/0. 782=1279> 100.該原料在本產品中的應用風險在可接受范圍內。

          5號原料:苯氧乙醇,《化妝品安全技術規范》(2015年版)表4化妝品準用防腐劑規定,苯氧乙醇的限用量為1%[7],本配方的添加量為0.5000%,符合要求。該原料在本產品中應用風險在可接受范圍之內。

          6號原料:蜂(Apis mellifera)蜜,該原料無皮膚刺激性、眼刺激性、皮膚致敏性、皮膚光毒性等局部毒性[8.9],且作為食物有悠久食用歷史,無系統毒性風險。因此該原料在本產品中的應用風險在可接受范圍內。

          7號原料:二棕櫚酰羥脯氨酸,根據原料供應商提供的毒理學安全數據,該原料在濃度為10%時無皮膚刺激性、眼刺激性、皮膚致敏性、皮膚光毒性等局部毒性。根據現有數據,該原料在Ames或哺乳細胞小鼠淋巴瘤試驗(MLA)中無致突變性,在MLA或體外人淋巴細胞染色體畸變試驗中無染色體損傷,因此排除了遺傳毒性。二棕櫚酰羥脯氨酸的化學結構明確,含量較低,缺乏系統毒理學數據,符合毒理學關注閾值方法(TTC)方法的使用條件,根據其化學結構分類,輔助Toxtree工具將其分類為III類,TTC限值為1.5µg/kg/day (90 µg/day)。本原料在配方中的暴露量為7.82 µg/day,低于Cramer III類TTC限值,故無系統毒性風險。該原料在本產品中的應用風險在可接受范圍內。

          本產品按照《化妝品安全評估技術導則》的要求,基于當前科學認知水平,對可能由化妝品原料帶入、生產過程中產生或帶入的風險物質進行了評估,結果表明:

          本產品的生產符合國家相關法律法規,對生產過程和產品包裝材料進行嚴格的管理和控制。

          產品中可能存在的安全性風險物質是技術上無法避免、由原料帶入的雜質,殘留的微量雜質在正常合理使用條件下不會對人體健康造成危害。產品安全性風險物質危害識別表見表3.

          表3  安全性風險物質危害識別表

          

        標準中文名稱

        可能含有的風險物質

        備注

        /

        1.3-丙二醇

        二甘醇

        歐洲消費者安全科學委員會(SCCS)關于二甘醇雜質的意見中,濃度不超過0.1%時,其在化妝品中的存在是安全的。

        終產品二甘醇的檢驗報告附后。

        香精

        /

        花生醇

        /

        苯氧乙醇

        二噁烷和苯酚

        二噁烷:化妝品終產品中二噁烷的殘留濃度應符合《化妝品安全技術規范》(2015版)第一章中表2“化妝品中有害物質限值的要求,即二噁烷的殘留濃度應小于30mg/kg。本產品中二噁烷的殘留濃度符合該要求。

        苯酚:根據日本化妝品標準允許使用的防腐劑中,苯酚在化妝品中的限量為0.1g/100g,本產品中苯酚含量為0.002g/100g,因此,本原料不具有安全性風險,不會對人體健康造成潛在的危害。

        墨角藻(FUCUS VESICULOSUS)提取物

        /

        蜂蜜

        /

        二棕櫚酰羥脯氨酸

        /

         

          此外,該產品終產品的檢驗報告顯示其鉛、汞、砷、鎘、二噁烷檢驗結果符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)表2《化妝品中有害物質限量》的限值要求。

          六、風險控制措施或建議

          本產品為身體乳(駐留類化妝品),適用于涂抹于全身,可每日使用。

          本產品無需標注警示用語。

          七、安全評估結論

          本產品為身體乳(駐留類化妝品),可每日使用,涂抹于全身。主要暴露方式為經皮吸收,根據產品的特性,對本產品的暴露評估僅考慮經皮途徑。

          通過對產品以下各方面的綜合評估:

          1、各成分的安全評估結果顯示,所有成分在本產品濃度下不會對人體健康產生危害;

          2、可能存在的安全性風險物質檢測及評估結果顯示,不會對人體健康產生危害;

          3、防腐劑挑戰結果符合有關要求;

          4、微生物檢驗結果顯示該產品微生物符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)有關要求;

          5、有害物質檢測結果顯示,該產品有害物質含量符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)有關要求;

          6、產品的理化特性、穩定性檢測結果顯示,符合相關要求;

          7、產品與包裝材料的相容性評估結果顯示,符合相關要求;

          8、配方中各成分之間未預見發生有害的相互作用。

          綜上,認為該產品在正常及合理、可預見的使用條件下,不會對人體健康產生危害。

          八、安全評估人員簽名

          評估人:xxx

          日期:20xx年xx月xx日

          地址:xxxxxxxxxxxxxx

          九、安全評估人員簡歷

          xxxxxx

          十、參考文獻

          格式舉例:

          1. 國家食品藥品監督管理總局,關于發布化妝品安全技術規范(2015年版)的公告,2015年第268號

          2. Ralph Gingell, Jeannie B. Kirkpatrick, and David R. Subchronic Toxicity Study of 1.3-Propanediol Administered Orally to Rats. International Journal of Toxicology, 2000.19: 27–32

          3. Safety Assessment of Brown Algae-Derived Ingredients as Used in Cosmetics. Final report 2019 available from CIR

          說明:參考文獻按照格式要求列出明確的出處及來源,原文留檔備查,無需提交。

          十一、附錄

          1、香精的IFRA證書(也可提供原料供應商提供的其他證明文件或符合GB/T 22731-2017 日用香精標準聲明等)

          2、原料供應商提供的1.3-丙二醇、花生醇毒理學檢測報告(也可提供原料供應商提供的符合要求的證明文件)

          3、產品中二甘醇、苯酚、二噁烷檢測報告(除注冊或備案要求的檢驗項目外,其他也可根據原料供應商提供的相關材料進行推算)

          4、防腐劑挑戰報告

          5、微生物檢測報告(注冊備案資料要求已經提交的,無需重復提交)

          6、有害物質檢測報告(注冊備案資料要求已經提交的,無需重復提交)

          7、理化特性、穩定性報告

          8、包裝材料相容性檢測報告

          注:此報告僅為示例,實際進行產品評估時,需按照本導則結合產品的具體情況進行評估。

          附錄4

          化妝品安全評估報告示例(簡化版)

          注:本報告格式和內容僅供參考

          題    目:(產品名稱)安全評估報告

          注冊人/備案人名稱:

          注冊人/備案人地址:

          評估單位:

          評 估 人:

          評估日期:       年      月      日

          目  錄

          一、摘要 57

          二、產品簡介 57

          三、產品配方 57

          四、配方中各成分的安全評估 59

          五、可能存在的風險物質評估 63

          六、風險控制措施或建議 64

          七、安全評估結論 64

          八、安全評估人員簽名 65

          九、安全評估人員簡歷 65

          十、參考文獻 65

          十一、附錄 65

          一、摘要

          xxx面霜為駐留類化妝品,適用于面部,依據《化妝品安全評估技術導則》有關規定,對配方所用的水、甘油、鯨蠟醇、花生醇、苯氧乙醇、香精和二棕櫚酰羥脯氨酸等7種原料進行評估,對產品的有害物質和微生物等進行了檢測,可能存在的二甘醇和苯酚等2種風險物質進行評估。結果顯示,該產品在正常、合理及可預見的使用情況下,不會對人體健康產生危害。

          二、產品簡介

          1、產品名稱:xxx面霜

          2、產品使用方法:本產品可涂抹于面部。

          3、日均使用量 (g/day):1.54*

          4、產品駐留因子: 1.00

          5、暴露劑量(SED)=日均使用量×駐留因子×成分在配方中百分比×經皮吸收率÷體重#

          注:*日均使用量參考《THE SCCS NOTES OF GUIDANCE FOR THE TESTING OF COSMETIC INGREDIENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION (10TH REVISION)》。

          # 體重一般為默認的成人體重(60 kg);經皮吸收率以100%計。

          三、產品配方

          本配方中所使用的成分均已列入《已使用化妝品原料目錄》或《化妝品安全技術規范》(2015年版),產品配方表見表1.

          表1  產品配方表

          

        序號

        中文名稱

        INCI名稱/英文名稱

        使用

        目的

        在《已使用原料目錄》中的序號

        備注

        1

        WATER

        溶劑

        06260

         

        2

        甘油

        GLYCERIN

        保濕劑

        02421

         

        3

        鯨蠟醇

        CETYL ALCOHOL

        增稠劑

        03526

         

        4

        花生醇

        ARACHIDYL ALCOHOL

        潤膚劑

        02992

         

        5

        苯氧乙醇

        PHENOXYETHANOL

        防腐劑

        01294

        《化妝品安全技術規范》準用防腐劑(表4)序號37

        6

        香精

        PARFUM

        芳香劑

        07008

         

        7

        二棕櫚酰羥脯氨酸

        DIPALMITOYL HYDROXYPROLINE

        保濕劑

        02255

         

         

          注:本配方僅為示例,非實際配方。產品配方應提供全部原料,并按照含量遞減順序排列。

          四、配方中各成分的安全評估

          表2  各成分的安全評估

          

        序號

        中文

        名稱

        含量(%

        《化妝品安全技術規范》要求

        權威機構評估結論

        本企業原料歷史使用量(%

        最高歷史使用量(%

        評估結論

        參考文獻

        1

        91.699

         

         

         

         

        本產品使用的水符合國家飲用水標準,無安全風險。

        /

        2

        甘油

        5.000

         

        CIR評估結果顯示,駐留類化妝品濃度為78.5%時,在化妝品中的使用是安全的

         

         

        本配方中添加量在安全用量以內。

        1

        3

        鯨蠟醇

        1.000

         

         

        1.500

         

        在備案號為xxx的面霜中,鯨蠟醇濃度為1.500%,本產品添加量為1.000%,該原料在本產品中應用風險在可接受范圍之內。

        /

        4

        花生醇

        0. 600

         

         

         

         

        花生醇為1-二十烷醇,屬于直鏈長鏈飽和脂肪醇。直鏈長鏈飽和脂肪醇類物質的通用分子結構式為CnH2n+2O,該類物質都具有直鏈碳鏈結構,且都具有末端醇羥基作為關鍵官能團,化學結構的區別是碳鏈長短的不同。因此,花生醇和具有近似碳鏈長度的飽和脂肪醇(如1-十八醇、1-二十二醇)在理化性質、危害描述、危害特征描述等上的數據可以相互參考。

        毒理學終點:

        急性毒性:急性經口毒性試驗顯示該原料為實際無毒性。急性經皮毒性試驗顯示該原料為微毒性。

        皮膚刺激性:根據原料供應商提供的毒理學安全數據,濃度為50.000%時,該原料對皮膚無刺激性。

        眼刺激性:根據原料供應商提供的毒理學安全數據,濃度為50.000%時該原料對眼睛無刺激性。

        皮膚變態反應:該原料經動物測試證明無致敏性。

        皮膚光毒性:含有該原料的產品在臨床研究中顯示無皮膚光毒性。

        致突變性:根據原料供應商提供的毒理學安全數據,該原料無潛在基因突變性或染色體畸變性。

        系統毒性:經過危害特征描述,該原料的未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)為 1000 mg/kg bw/day。生殖發育毒性:該原料的交叉參考物1-二十二醇在重復劑量毒性/生殖和發育毒性試驗中未觀測到發育和生殖毒性反應,其NOAEL1000 mg/kg bw/day。另一交叉參考物1-十八醇在生殖和發育毒性試驗中也未觀測到發育和生殖毒性反應,其NOAEL2000 mg/kg bw/day。鑒于化學結構的相似性,花生醇(C=20)的生殖和發育毒性應與1-二十二醇和1-十八醇相近。此外,據研究表明,直鏈飽和脂肪醇的經皮、經口吸收率與碳鏈長度直接相關。當碳鏈長度大于7時,飽和脂肪醇的經皮、經口吸收率隨碳鏈長度的增加而下降。因此,花生醇的生殖和發育毒性應不高于其交叉參照物的生殖發育毒性,基于保守原則,NOAEL選取1000 mg/kg bw/day。安全評估用NOAEL:選取經口重復染毒試驗資料的NOAEL 1000 mg/kg/day用以計算安全邊際值。暴露劑量=1.54*1000*0.600/60*100=0.154mg/kg/d。安全邊際值MoS = 1000/0.154=6494> 100

        該原料在本產品中的應用風險在可接受范圍內。

        2-5

        5

        苯氧乙醇

        0.500

        符合《化妝品安全技術規范》準用防腐劑(表4)規定

         

         

         

        滿足《化妝品安全技術規范》(2015年版)要求。

        6

        6

        香精

        0.200

         

         

         

         

        其使用符合國際日用香料協會(IFRA)實踐法規要求。

        /

        7

        二棕櫚酰羥脯氨酸

        0.001

         

         

         

        5

        該原料使用濃度低于已獲批準駐留類化妝品中最高歷史曾用量,可安全使用。

        /

         

          五、可能存在的風險物質的安全評估

          本產品按照《化妝品安全評估技術導則》的要求,基于當前科學認知水平,對可能由化妝品原料帶入、生產過程中產生或帶入的風險物質進行評估,結果表明:

          本產品的生產符合國家相關法律法規,對生產過程和產品包裝材料進行嚴格的管理和控制。

          產品中可能存在的安全性風險物質是技術上無法避免、由原料帶入的雜質。殘留的微量雜質在正常合理使用條件下不會對人體健康造成危害。產品安全性風險物質危害識別表見表3.

          表3  化妝品中安全性風險物質危害識別表

          

        標準中文名稱

        可能含有的風險物質

        備注

        /

        甘油

        二甘醇

        歐洲消費者安全科學委員會(SCCS)關于二甘醇雜質的意見中,濃度不超過0.1%時,其在化妝品中的存在是安全的。

        終產品二甘醇的檢驗報告附后。

        鯨蠟醇

        /

        花生醇

        /

        苯氧乙醇

        二噁烷和苯酚

        二噁烷:化妝品終產品中二噁烷的殘留濃度應符合《化妝品安全技術規范》(2015版)第一章<概述>中表2“化妝品中有害物質限值的要求,即二噁烷的殘留濃度應小于30mg/kg。本產品中二噁烷的殘留濃度符合該要求。

        苯酚:根據日本化妝品標準允許使用的防腐劑中,苯酚在化妝品中的限量為0.1g/100g,本產品中苯酚含量為0.002g/100g,因此,本原料不具有安全性風險,不會對人體健康造成潛在的危害。

        香精

        /

        二棕櫚酰羥脯氨酸

        /

         

          此外,該產品的檢驗報告顯示其鉛、汞、砷、鎘、二噁烷檢驗結果符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)表2《化妝品中有害物質限量》的限值要求。

          六、風險控制措施或建議

          本產品為面霜,涂抹于面部,可每日使用。

          本產品無需標注警示用語。

          七、安全評估結論

          本產品為面霜(駐留類化妝品),可每日使用,涂抹于面部。主要暴露方式為經皮吸收,根據產品的特性,對本產品的暴露評估僅考慮經皮途徑。

          通過對產品以下各方面的綜合評估:

          1、各成分的安全評估結果顯示,所有成分在本產品濃度下不會對人體健康產生危害;

          2、可能存在的安全性風險物質檢測及評估結果顯示,不會對人體健康產生危害;

          3、微生物檢驗結果顯示該產品微生物符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)有關要求;

          4、有害物質檢測結果顯示,該產品有害物質含量符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)有關要求;

          5、配方中各成分之間未預見發生有害的相互作用。

          綜上,認為該產品在正常及合理、可預見的使用條件下,不會對人體健康產生危害。

          八、安全評估人員的簽名

          評估人:xxx

          日期:20xx年xx月xx日

          地址:xxxxxxxxxxxxxxxx

          評估人:xxx

          日期:20xx年xx月xx日

          地址:xxxxxxxxxxxxxxxx

          九、安全評估人員簡歷

          ……

          十、參考文獻

          格式舉例:

          1. 國家食品藥品監督管理總局,關于發布化妝品安全技術規范(2015年版)的公告,2015年第268號

          2. Ralph Gingell, Jeannie B. Kirkpatrick, and David R. Subchronic Toxicity Study of 1.3-Propanediol Administered Orally to Rats. International Journal of Toxicology, 2000.19: 27–32

          3. Safety Assessment of Brown Algae-Derived Ingredients as Used in Cosmetics. Final report 2019 available from CIR

          十一、附錄

          1、原料供應商提供的1.3-丙二醇、花生醇毒理學報告

          2、使用鯨蠟醇的備案號為xxx的面霜資料

          3、產品中二甘醇、苯酚檢測報告

          4、香精的IFRA證書

          注:附錄所提供的資料僅針對該示例報告,還可根據產品實際情況提供原料供應商提供的符合要求的證明文件,根據原料供應商提供的材料推算出的風險物質濃度,原料供應商提供的其他香精證明文件或符合GB/T 22731-2017 日用香精標準聲明等其他證明文件。

          以上就是關于化妝品最新公布的安全評估的指導手冊,希望對各個企業在申請化妝品注冊備案有所幫助。

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